Yïn acä leec rin cï yïn bɛ̈n neem. Tɛ̈n ë thäät ë thäät ë luɔidu anɔŋic thäät ë CSS ë kuɔɔny. Të wïc yïn kë puɔth, ɣok aa wïc ba yök ë thää ë thää ë thää (wɛ̈lɛ̈/ka thää ë thää ë thää ë Internet Explorer). Ku ëya dɛ̈t, bï kuɔɔny ŋoot ke tɔ̈u, ë thäät käk acïï bï naŋ dhɔ̈l ë thäät wala JavaScript.
Kë ye cɔl synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 acï looi ku luui ë yen bï kä juëc ke heterocyclic määt yiic në rɔ̈mpiny de kä juëc ke nitrogen nucleophiles. Tɛ̈n yenë kä cï kek määt yiic ke heterocyclic looi thïn acï ya ŋic apath në luɔɔi de spectroscopic ku jɔl ya tɛ̈n yenë käŋ tïŋ thïn. Thiäär në käŋ kaa thiäär ku diäk cï kek määt yiic aacï luɔɔiden bɛ̈n ya nyuɔɔth në käm cïï wal ye lac dɔm (MRSA) yiic. Në ke yiic, ke kä cï ke mat yiic ke 6, 7, 10, 13b, ku 14 aacï käk dït apɛi ke gël de tuanytuɛɛny nyuɔɔth ke nɔŋ ɣän ke gël thiääk ke 4 cm. Ku na yïn ya, ke puɔ̈ɔ̈c cï looi acï yen bɛ̈n nyuɔɔth ke käjuäc käkë aye naŋ käjuëc wääc ye kek rek kenë mïïth ye kek rek kenë mïïth ke 2a (PBP2a), man yenë kë tueeŋ yenë MRSA gël. Kä kɔ̈k cïmën de 7, 10 ku jɔl ya 14 aye käjuëc ye röt rek ku yekë röt lac rek në ɣän tɔ̈në PBP2a thïn të thööŋë kek kenë kä ye röt rek në röt yiic. Në thööŋ, kä cï mat yiic 6 ku 13b aanɔŋ kä lik ke tɔ̈c ku ka ŋot ke nɔŋ kä thiekiic ke käm, ke kä cï mat yiic 6 nɔŋ MIC tɔ̈ piiny (9.7 μg/100 μL) ku MBC (78.125 μg/100 μL) thööŋ. Cɛɛth cï looi në käŋ yiic acï kä thiekiic ye röt rek në röt nyuɔɔth agut cï kä ye röt mat në pïu yiic ku jɔl ya kä ye kek määt yiic, cïmën de kä cï döŋ piny cïmën de Lys 273, Lys 316 ku jɔl ya Arg 298, man cï kek ya yök ëke ye röt mat kenë kä ye röt mat në PBP2a yic. Kä cï döŋ piny käkë aye piath tënë luɔɔi de PBP2a. Kä cï kek yök ëtënë aye yen nyuɔɔth ke kä cï kek määt yiic alëu bïk ya luui ëke ye wal ke MRSA, ku ye piath de mɛ̈ɛ̈t de molecular kenë bioassays nyuɔɔth agonë ​​wal lëu bïk kɔc ya töök ya ŋic.
Në run lik tueeŋ ke ruön de bɔɔt kënë yic, ke luɔɔi de rïthäc acï ya looi në yïknhial de kä yam, kuɛɛr kɔ̈c yiic ku jɔl ya dhɔ̈l benëke käjuëc ke heterocyclic ya määt yiic kenë käm ye kek lac nɔ̈k në luɔɔi de kä yenëke käŋ jɔɔk yiic.
Käjuëc ke Acrylonitrile aye kek yök ke ye kä thiekiic yenëke käjuëc ke käjuëc ye röt looi në luɔɔiden yic ya looi në kë ye kek käjuëc ye röt lac looi. Ku na yïn ya, ke 2-cyanoacryloyl chloride acï ya luui në yen apɛi në run thiɔ̈kë yiic në kë de yïknhial ku mɛ̈ɛ̈t de kä thiekiic në ɣän ke luɔɔi de wal yiic, cïmën de wal tɔ̈ ciɛɛl1,2,3, kä ye tɔ̈ tueŋ ke HIV, wal ke tuanytuɛɛny, wal ke tuanytuɛɛny ke nhom, wal ke tuanytuɛɛny ke nhom, wal ke tuanytuɛɛny ke nhom. ägënts4,5,6,7,8,9,10. Në ye akäl käk yiic, ke luɔɔi de anthracene ku jɔl ya kä ye kek yök thïn, agut cï walken ye kɔc nɔ̈k, wal ye kɔc nɔ̈k, wal ye käm nɔ̈k ku jɔl ya wal ye käm nɔ̈k, acï kɔc juëc bɛ̈n ya cɔk ŋic kek. Kä ye käm nɔ̈k nɔŋiic kä ye cɔl acrylonitrile ku kä ye cɔl anthracene aye keek nyuɔɔth në Thura 1 ku 2 yic.
Cït tɛ̈n cenë ye lueel thïn në akut de pial ë guöp de pinynhom yic (WHO) (2021), ke gël de käm (AMR) ee kë rɛɛc ë pinynhom ëbɛ̈n tënë pial ë guöp ku yïknhial de käŋ22,23,24,25. Kɔc tuany acïï lëu bïk pial, ku kën ee kɔc cɔk rëër apɛi pan akïm ku wïckë wal juëc ë wëu, ku jɔl ya thou ku kɔc nɔŋ ɣän niɔp. Lëu bï ciɛ̈n wal ë tuanytuɛɛny ë thäät juëc yiic ee töök ë tuanytuɛɛny juëc cɔk thök, ëya dɛ̈t në thɛɛr ke chemotherapy ku thɛɛr ke töök dït.
Cït man cenë ye lueel në akutnhom de pial ë guöp de pinynhom yic në ruön de 2024 yic, ke tuanytuɛɛny cie lac dɔm në wal yiic (MRSA) ku E. coli aye kek mat në lööŋ ke tuanytuɛɛny yiic. Käm kedhiɛ aye wal juëc ëke ye kɔc nɔ̈k gël, ku këya, aye tuanytuɛɛny ril yiic apɛi bï kek ya töök ku bïk kek ya mac, ku ka nɔŋ kë wïc bï lac ya looi agonë ​​wal yam ku lëu bïk ya luui apath ya looi agonë ​​ye kërac kënë ya cɔ̈kpiny. Anthracene ku kä cï kek yök thïn aye ya käm ŋic kek apath ku ka lëu bïk ya luui në käm nɔŋ käm ku käm cie käm. Kë yenë wïc në ye puɔ̈ɔ̈c kënë yic ee bï kë yam ya cak ago käm käkë ya thɔ̈ɔ̈r në tuanytuɛɛny rac yiic tënë pial ë guöp.
Akutnhom de Pialguöp de Pinynhom (WHO) acï lueel lɔn ye käm juëc ë tuanytuɛɛny gël tënë wal juëc ë tuanytuɛɛny, agut cï wal ë gël ë methicillin (MRSA), yen ee tuanytuɛɛny ë tɔ̈ në akutnhom yic ku ɣän ke pialguöp. Kɔc tuany nɔŋ tuany ë MRSA aye keek lueel lɔn nɔŋ kek 64% ë thou ë kɔc nɔŋ tuany ë wal ë thäät. Në yekënë nhom, ke E. coli ee käm rac apɛi në pinynhom ëbɛ̈n në kë yenë yen gël në käm cïï lëu bïk ya cam (cïmën de, E. coli) ee ya kë ye cɔl colistin, ku käm cïï käm ye lac dɔm acï kek ya lueel në bɛ̈i juëc yiic. 22,23,24,25
Ku na yïn ya, ke cït man cenë ye lueel në akut de pial ë guöp de pinynhom yic në kë de gël de tuanytuɛɛny26, ke ka nɔŋ kë wïc bï lac ya yök ku bï ya tääu në dhɔ̈l yam ke gël de tuanytuɛɛny yiic. Kë dït lëu bï ya looi në anthracene ku acrylonitrile ke ye käm, käm, käm ku käm acï kek ya nyuɔɔth në athör juëc cï kek gɔ̈t yiic. Në ye wɛ̈t kënë yic, ke ka lëu bï ya lueel ke kä cï kek yök ëtënë aye käpath lëu bï kek ya luɔ̈ɔ̈i në tuanytuɛɛny yiic (MRSA).
Kä cï kek gɔ̈t wënthɛɛr acï ɣok bɛ̈n cɔk yök kä yam cï kek yök në kee thukuul käkë yiic. Ku na yïn ya, ke puɔ̈ɔ̈c cï looi në yemɛɛn acï wïc bï ajuiɛɛr yam ya looi ye yic naŋ anthracene ku jɔl ya acrylonitrile, ago luɔɔiden ya caath në käm yiic, ku bï kä lëu bïk kek ya rek ya thiëëc në tɛ̈n lëu benë kek ya rek kenë mïïth ye 2a (PBP2a) ya määt yiic. Cï tɛ̈n cenë puɔ̈ɔ̈c thɛɛr ya yïk thïn, ke puɔ̈ɔ̈c de yemɛɛn acï bɛ̈n ŋoot ke lɔ tueŋ ke ye käŋ määt yiic, ku bï käŋ ya caath në kä pïr yiic, ku bï käŋ ya caath në kompiöta yic agonë ​​tuanytuɛɛny ye PBP2a gël në tuanytuɛɛny yiic ya ŋic. luɔi31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Kë wïcku në yemɛɛn ee pëk në mɛ̈ɛ̈t de käm ku thëm de käm cï röt mat në käm yiic nɔŋiic kä ye cɔl anthracene ku kä ye cɔl acrylonitrile. 3-(anthracën-9-yl)-2-cïanöakrïlöyl chlörïdë 4 acï guiir ku luui ë ke ye kë bï yïk në yïŋ de ajuɛɛr de kä wääc yiic.
Tɛ̈n yenë käŋ mat thïn 4 acï yök në luɔɔi de käke spectral. 1H-NMR acï nyuɔɔth lɔnadɛ̈ ke CH= tɔ̈u 9.26 ppm, kën IR acï akutnhom de carbonyl nyuɔɔth tën 1737 cm−1 ku akutnhom de cyano në 2224 cm−1, ku kën 13CNMR acï kën cï lueel yök ëya dɛ̈t (tïŋ abak de Thëm).
Mɛ̈ɛ̈t de 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 acï thöl në liääp de akuɔ̈tnhïïm ke aromatic 250, 41, 42, 53 keke kë cï looi në pïu yiic (10%) bï acids 354, 45, 56 gäm. bath bï akrïlöyl klorïd ë 4 ë yök dït (88.5%), cït mɛn cïnë ye nyuɔɔth në Thura 3 yic.
Ago kä yam ke heterocyclic looi kenë käm ye kek ŋɔ̈ɔ̈th ëke lëu bïk käm ya nɔ̈k, ke tɛ̈n yenë acyl chloride 4 mat kenë käjuëc ke dinucleophiles acï ya looi.
Acïd chlorïde 4 acï looi keke pïu ë pïu ë 0° në thaa tök. Ku ë yic, pïrazölön 5 akëc yök. Kë cï looi aye kë cï yök në acrylamide yic cï tände yök në kä cï yök ke thëm. Këde IR acï käke C=O nyuɔɔth tën 1720 cm-1, C≡N tën 2228 cm-1 ku NH tën 3424 cm-1. 1H-NMR acï kä ye röt waar nyuɔɔth ke kä ye röt waar ke olefin ku kä ye röt looi ke NH në 9.3 ppm (tïŋ Abak de Thëm).
Mol kaa rou ke acïd chlorïde 4 aacï keek mat kenë mole tök de pïnïlhïdradïn bïk N-pënïlïdräzin yök 7 në kë puɔth cï yök (77%) (Thöŋ 5). Kë cï looi de 7 acï yök në wël ke thëm de piny, ye akuut ke C=O kaa rou nyuɔɔth në 1691 ku 1671 cm−1, yök de akut de CN në 2222 cm−1 ku yök de akut de NH në 3245 cm−1, ku akutnhom de 1Hpp-NMR1 acï nyuɔɔth në 1691 ku 1671 cm−1. NH ë 10.88 ppm (tïŋ bak ë thëm).
Në ye puɔ̈ɔ̈c kënë yic, ke tɔ̈c de acyl klororide 4 kenë 1,3-dinucleöphiles acï bɛ̈n ya thiëëc. Tɛ̈ yenë pïu tɔ̈ thïn 4 looi kenë 2-amïnopyridine në 1,4-dioxane yic kenë TEA ke ye kën tɔ̈ piiny në atuɔ̈c de ɣöt yic acï pïu yök në pïu yiic 8 (Thiɛ̈ŋ de 5), ku tɛ̈ɛ̈u de pïu yiic acï yök në luɔɔi de wël ke pïu yiic. Kë ye tïŋ në IR yic ee kë yenë pïu dɔm në 2222 cm-1, NH në 3148 cm-1, ku jɔl ya 1665 cm-1; 1H NMR ë thëm acï yök ke tɔ̈u ë thëm de thëm de 9.14 ppm (tïŋ Abak de Thëm).
Kë cï mat 4 acï rɔ̈mpiny ke thïöurëa bï pïrïmïdïnëthïön 9 gäm; thäät 4 ë thäät ë thäät ë thäät ë thäät ë thäät ë 10 (Thïöpïrazöl ë 10 (Thïöpër 5). Kä cï röt looi ke kä cï ke mat yiic 9 ku 10 aacï keek gam në spectral ku käke thëm (tïŋ abak de Thëm).
Tetrazine-3-thiol 11 acï looi në thööŋ de 4 kenë thiocarbazide ke ye 1,4-thiol (Thuɔ̈ɔ̈r 5), ku tɔ̈cde acï yök në thööŋ de käŋ ku thööŋ de käŋ. Në këde piny thith, ke C=N acï bɛ̈n në 1619 cm−1. Në ye thaa kënë yic, ke 1H-NMR deen yenë käŋ tïŋ ee käjuëc ye kek nyuɔɔth në 7.78–8.66 ppm ku jɔl ya SH në 3.31 ppm (tïŋ në biäk de thëm de käŋ).
Acryloyl chloride 4 ee rot mat kenë 1,2-amïnöbënzënë, 2-amïnöthiöpënöl, anthranilik acïd, 1,2-mïmïnöëthän, ku ethanölämin ke ye 1,4-dinucleophiles bïkë ajuɛɛr yam de heterocyclic looi (13–16).
Luɔɔi de kee kä yam cï ke looi käkë acï keek gam në cɛɛth de käke spectral ku käke piny (tïŋ abak de Thëm). 2-Hïdröxïpënïlacrylamïde ë yök 17 acï yök në thööŋ de 2-aminophenol ke ye kën ë pïu ë pïu ë pïu (Thöŋ 6), ku tɛ̈ɛ̈k de acï yök në thëm de pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu. Kë thith ye tïŋ në kë cï mat yic 17 acï nyuɔɔth lɔnadɛ̈ ke C=O ku C≡N aye bɛ̈n në 1681 ku 2226 cm−1, në tök. Në ye thaa kënë yic, ke 1H-NMR deen yenë käŋ nyuɔɔth acï ya tɔ̈ ke ye kë töŋ de 9.19 ppm, ku OH ee rot looi në 9.82 ppm (tïŋ tɛ̈n yenë käŋ them thïn).
Kë ye rot looi në acid chloride 4 kenë töŋ de kä ye tɔ̈ në pïu yiic (cïmën de, pïu ë pïu yiic, pïu ë pïu yiic, ku 4-mëtöksianilin) ​​në dioxane yic ke ye kë ye pïu liääp ku TEA ke ye kë ye pïu liääp yiic në atuɔ̈c de ɣöt yic ee kä ye pïu lik cɔk bɔ̈ bei në pïu yiic 18, 19a, ku 19b. Käke käke ku kä ye tïŋ ke kä cï ke mat yiic 18, 19a, ku 19b acï käke kä cï bɛ̈n bei thïn yök (tïŋ Abak de Thëm) (Thiɛ̈ŋ 7).
Na cï thëm de kä ye tɔ̈ në käm yiic ke käjuëc cï kek cak yiic ya them, ke käjuëc wääc cï kek ya yök acï kek ya yök cïmën cenë kek ya nyuɔɔth në Table 1 ku Thura 8 yic (tïŋ file de thura). Kä cï kek them kedhiɛ aacï dhɔ̈l wääc yiic ke gël de käm cɔl MRSA ya nyuɔɔth, ku käm cɔl Escherichia coli acï käm ëbɛ̈n ya gël. Kä cï kek them alëu bï kek ya tek yiic në diäk cït mɛn de diameter de të yenë MRSA gël thïn. Aciëŋ tueŋ ee kë ëcï luui apɛi ku nɔŋic käŋ kaadhiëc (6, 7, 10, 13b ku 14). Diameter de të yenë käŋ gël thïn në kee käkë yiic acï thiääk ke 4 cm; kä ye tɔ̈ në ye akut kënë yic aye kä ye tɔ̈ në 6 ku 13b. Aciëŋ de rou ee tɔ̈ ke cë thök ku nɔŋic kä kɔ̈k ke dhiëc (11, 13a, 15, 18 ku 19a). Të yenë käŋ gël thïn ee tɔ̈ në 3.3 agut cï 3.65 cm, ku tɔ̈c 11 ee të dït apɛi yenë käŋ gël thïn nyuɔɔth ke ye 3.65 ± 0.1 cm. Në baŋ dɛ̈t, akutnhom de thök anɔŋic käŋ kaadiäk (8, 17 ku 19b) nɔŋ kä tɔ̈u piiny ë thäät ë thäät (acie 3 cm). Thura 9 ee tɛ̈ɛ̈k de ɣän wääc ke gël nyuɔɔth.
Kuɛ̈n dɛ̈t peei de luɔɔi de käm cï kek them acï ya yök në MIC ku MBC tënë ayi käm. Kä cï bɛ̈n bei aa wääc amääth (cït mɛn cïnë ye nyuɔɔth në Tables 2, 3 ku Thura 10 (tïŋ thura de file)), keke kä cï ke mat yiic 7, 11, 13a ku 15 aye tïŋ ke cï keek bɛɛr tɛ̈ɛ̈kic ke ye kä puɔth apɛi ke kä cï ke mat yiic. Kek aa nɔŋ MIC ku MBC thöŋ tɔ̈ piiny (39.06 μg/100 μL). Na cɔk ya lɔn nɔŋ yen MIC tɔ̈ piiny (9.7 μg/100 μL), ke MBC den ee dït apɛi (78.125 μg/100 μL). Ku na yïn ya, ke ka ye kek yök ke niɔp awär kä cï kek lueel wënthɛɛr. Ku na yïn ya, ke käŋ kaa dhetem käkë kek aye kä cï kek them yiic, në kë yenë MBC den tɔ̈ piiny në 100 μg/100 μL.
Käk ë määt (10, 14, 18 ku 19b) aake cie luui apɛi të thööŋë keek kek kä kɔ̈k cï ke them cït mɛn yenë MBC den tɔ̈u në 156 agut cï 312 μg/100 μL. Në baŋ dɛ̈t, kä cï ke mat yiic (8, 17 ku 19a) ake ye kä lik ë thööŋ ë thööŋ ë thööŋ ë MBC dït apɛi (625, 625 ku 1250 μg/100 μL, ë thööŋ).
Në thök, cït mɛn de thëm de gël cï nyuɔɔth në Table 3 yic, kä cï them alëu bï ke tek yiic në rou cït mɛn de luɔɔiden: kä nɔŋ käm (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ku kä nɔŋ käm (61b,13 . 19a). Në ke yiic, ke kä cï ke yiic mat ke 7, 11, 13a ku 15 aye keek lɔc, ku ka ye kä ye kɔc nɔ̈k nyuɔɔth në thɛɛr lik yiic apɛi (39.06 μg/100 μL).
Thiäär në käŋ kaa thiäär ku diäk cï kek them yiic aacï kä lëu bïk kek ya gël në tuanytuɛɛny ye lac dɔm në tuanytuɛɛny yiic (MRSA) ya gël. Ku na yïn ya, ke käjuëc kɔ̈k peei ye kek lac them në käm cïï wal ye lac dɔm (cïmën de käm cï kek tek yiic ye käm cɔl Gram-positive ku Gram-negative) ku jɔl ya yeasts ye tuanytuɛɛny cɔk loi röt aye kek gam, ku jɔl ya thëm de cytotoxic de käm kedhiɛ agonë ​​piathden ya deet.
Puɔ̈ɔ̈c de kä cï kek määt yiic acï ya looi agonë ​​käjuäc cï kek ya cak ya them agonë ​​mïïth ya cɔk tɔ̈ ëke ye mïïth ke 2a (PBP2a) në mïïth cïï mïïth ye lac dɔm yiic (MRSA) ya them. PBP2a ee enzyme thiekic ye tɔ̈ në päny de käm yic, ku gël de ye enzyme kënë ee päny de käm riɔ̈ɔ̈kic, ku ye käm cɔk thök ku thou de käm1. Kä cï kek yök në tɔ̈ɔ̈u yic aacï kek ya gɔ̈t në Table 4 yic ku ka cï kek ya guiir në wël juëc yiic në athöör cï kek juak thïn yiic, ku kä cï kek yök ëtënë aye nyuɔɔth ke käjuäc cï kek määt yiic aacï röt ya rek apath tënë PBP2a, man ye ya kä thiekiic cï döŋ piny cïmën de Lys 273, Lys 316, ku jɔl ya Arg 298. de ligand de quinazolinone (CCL), ye riɛl de kee käkë nyuɔɔth ke ye kä ye käŋ gël.
Kä cï kek yök në molecular yiic, kenë käjuëc kɔ̈k peei ye kek yök në kompiöta yic, acïk bɛ̈n lueel ke PBP2a yenëka ye dhöl tueeŋ yenë käm ya tïŋ në kee käm käkë yiic. Kä cï yök ke thëm ku thëm de thëm de mɛ̈c (RMSD) acï kä cï röt rek ku kä cïï röt ye waar nyuɔɔth, ye kën wïc kuɔɔny. Cïmën cenë ye nyuɔɔth në Table 4 yic, ku käjuëc kɔ̈k peei aye röt mat apath, ku käjuëc kɔ̈k (cïmën de, 7, 9, 10, ku jɔl ya 14) aye naŋ käjuëc ye kek yök në ligand yic, man ye nyuɔɔth ke lëu bïk ya naŋ käjuëc ye kek yök kenë kä cï döŋ ke PBP2a. Ku na yïn ya, ke käjuäc ke 6 ku 13b aye tɔ̈ piiny amääth (-5.98 ku -5.63, në thɛɛr yiic) të thööŋë kek kenë kä kɔ̈k peei ye röt rek. Kän ee yen nyuɔɔth ke na cɔk kä cï kek yök ya thɔ̈ɔ̈ŋ agonë ​​käm ya thɔ̈ɔ̈ŋ, ke kä kɔ̈k peei (cïmën de, tɔ̈c de ligand ku jɔl ya tɔ̈c de molecules në pinynhom yic) aye luɔɔi thiekic looi ëyadɛ̈ agonë ​​käm ya ŋic. Cï të ŋic yen thïn, ke ciin de RMSD de kä cï kek määt yiic kedhiɛ ake tɔ̈ piiny në 2 Å, ku yekë nyuɔɔth ke tëden ye kek röt tääu thïn ee thöŋ kenë tɛ̈n yenë kek röt rek thïn në ligand yic, ku yekë luɔɔiden ŋoot ëke ye PBP2a gël.
Naa cak tɔ̈u ke kä cï yök ke thëm ku thëm de RMS aye kä thiekiic ke thööŋ bɛ̈i, thiääk de kaam de kä cï yök ke thëm ku käke käm acie lac nyic apuɔth të tïŋë keek tueŋ. Na cɔk PBP2a ya gël apɛi ke ye kë thiekic ye luɔɔi de käm cɔk loi röt, ke käjuëc wääc aye lueel ke kä kɔ̈k peei ke biological aye luui ëyadɛ̈ në luɔɔi thiekic. Käk 6 ku 13b aacï kä juëc apɛi ke käm nyuɔɔth, ke nɔŋ ɣän ke gël ë 4 cm ku MIC tɔ̈ piiny (9.7 μg/100 μL) ku MBC (78.125 μg/100 μL) thööŋ, ke cie thööŋden tɔ̈ piiny ë thööŋ de käm, al140. PBP2a ee luɔɔi de käm cɔk loi rot, kä cïmën de tɔ̈c, tɔ̈c de käm ku jɔl ya rɔ̈mpiny de käm në piny de käm yiic ee käm kedhiɛ cɔk loi röt ëyadɛ̈. Thura de 11 ee tëden ye kek röt tääu thïn nyuɔɔth, ku ye nyuɔɔth ke käŋ kaarou, agut cï na cɔk ya naŋ kä lik cï kek ya rek, ke ka ŋoot ëke ye rɔ̈mpiny kenë kä thiekiic ke PBP2a, man lëu bïk kä dhal kek ya cɔk lɔ tueŋ. Kän ee yen nyuɔɔth ke tɔ̈c de molecular ee kä thiekiic ke PBP2a gël, ku kä kɔ̈k peei ke biological aye kek dhil ya tïŋ agonë ​​kä ye röt looi në pinynhom ya deetic apath në kee käkë yiic.
Në luɔɔi de kä cï röt looi ke PBP2a (PDB ID: 4CJN), 2D ku 3D kä ye röt looi në kä ye röt looi yiic ke 6 ku 13b cï keek tääu në kä ye röt rek ke 2a (PBP2a) ke kä ye röt rek në kä ye röt looi yiic (MRSA) acï keek looi. Kä yenëke piny nyuɔɔth käkë aye rɔ̈mpiny de kee käkë thɔ̈ɔ̈ŋ kenë kä cï kek bɛɛr määt yiic (CCL), ku ye rɔ̈mpiny de käŋ nyuɔɔth cïmën de mät de hydrogen, π-mɛ̈ɛ̈t de käŋ, ku jɔl ya rɔ̈mpiny de ionic.
Kë thöŋ ke kën acï tïŋ tënë kën ë 7, cï nyuɔɔth lɔn nɔŋ yen kën dït apɛi ë thëm (-6.32) ku kën thöŋ ë kën ë gël ë thëm (3.9 cm) tënë kën ë 10. Ku na yïn ya, MIC de (39.08 μg/100 μL) ku MBC (39.06 yen μL) ë thëm dït apɛi, ë thëm dït apɛi wïc μg/100. nyuɔɔth ë äntäïbäctërïäl ëfëkt. Aye lueel ke cɔk alɔn cenë compound 7 ya naŋ käjuëc ye kek rek në puɔ̈ɔ̈c cï looi yic, ke kä cïmën de kä ye kek yök në käŋ yiic, kä ye kek lööm në cellular yiic, ka kä kɔ̈k peei ye kek yök në käŋ yiic, alëu bïk luɔɔiden ya cɔk tɔ̈ piiny. Na cɔk ya tɔ̈ ke ye kën ë 7 nyuɔɔth ke nɔŋ käm ye kɔc nɔ̈k, ke ka cie luui apath në gël de cil de käm të thööŋë yen kenë käm ë 6 ku 13b.
Kë cï mat në 10 yic acï wuɔ̈ɔ̈c dït apɛi nyuɔɔth kenë kë dït apɛi cï yök (-6.40), ye nyuɔɔth ke nɔŋ kë ril ye thiääk kenë PBP2a. Ku na yïn ya, ke tëdeen yenë yen gël thïn (3.9 cm) acï thɔ̈ɔ̈ŋ kenë 7, ku MBC de (312 μg/100 μL) acï bɛ̈n ya dït apɛi awär 6, 7, ku 13b, ku ye nyuɔɔth ke kën ë gël de käm acïï ril. Kän ee yen nyuɔɔth ke cɔk ya tɔ̈ ke cï thɔ̈ɔ̈ŋ apath, ke compound 10 acie luui apath në nɔ̈k de MRSA yic në kë de kä kɔ̈k ye yen gël cïmën de tɔ̈c, tɔ̈c, ka tɔ̈c cie lac lɔ në käm yiic. Kä cï bɛ̈n bei kënë aye ŋiɛ̈c deetic kuɔɔny lɔnadɛ̈ ke PBP2a ee kë thiekic looi në luɔɔi de käm yiic, ku ka cïï wuɔ̈ɔ̈c de käm ye tïŋ në kä cï them yiic ye lueel apɛi. Kä wääc käkë aye lueel lɔnadɛ̈ ke kä juëc ke cɛɛth ku kä juëc ke biological aye keek kɔɔr bïkë kuɛɛr ke antibacterial tɔ̈u thïn nyuɔɔth apuɔth.
Kä cï bɛ̈nbei në thëm de molecule yic në Table 4 yic ku wël cï kek juak thïn aye ruääi rilic nyuɔɔth në kaam de thëm de käm ku jɔl ya luɔɔi de käm. Na cɔk ya tɔ̈ ke kä ye 6 ku 13b nɔŋ kä lik ke tɔ̈c awär kä ye 7, 9, 10, ku 14, ke ka ye kä dït apɛi ke käm nyuɔɔth. Athörken ye kek rɔ̈mpiny (cï nyuɔɔth në thura de 11 yic) ee yen nyuɔɔth ke cɔk ya tɔ̈ ke nɔŋ käjuëc ye kek rek, ke ka ŋoot ëke ye hydrogen bonds looi ku yekë röt määt në π yic kenë kä thiekiic ke PBP2a lëu bïk enzyme-inhibitor ya cɔk lɔ tueŋ në dhöl path yic. Na cɔk ya tɔ̈ ke nɔŋ käjuëc lik cï kek ya yök në 6 ku jɔl ya 13b yiic, ke luɔɔiden ye lac looi në käm yiic ee yen nyuɔɔth ke kä kɔ̈k cïmën de kä ye lac lɔ në pïu yiic, tɔ̈c, ku jɔl ya tɛ̈n yenë käŋ lööm në cellular yiic alëu bï kek ya tïŋ në tök kenë wël cï kek yök të cenë kä lëu bïk käm ya gël ya caath. Kän ee piath de mɛ̈ɛ̈t de puɔ̈ɔ̈c de käm kenë käm ya caath agonë ​​kä yam ke wal ya ŋic apath.
Kä cï kek yök ëtënë aye kek nyuɔɔth ke molecular docking ee kë rilic apɛi yenë käŋ thɔ̈ɔ̈ŋ ku bï dhɔ̈l lëu benëke käŋ ya gël ya ŋic, ku ka cïï lëu bï ya gɛɛi në yen yetök agonë ​​luɔɔi de käm ya ŋic. Kä cï kek yök në molecular yiic aye lueel ke PBP2a ee kë tueeŋ ye luɔɔi de käm cɔk loi röt, ku kä ye röt waar në luɔɔi de käm yiic aye lueel ke kä kɔ̈k peei ke pïïr ku jɔl ya käm ke wal abï kek ya cɔk piath agonë ​​wal ya cɔk lui apath. Puɔ̈ɔ̈c bï ya looi në akälciɛ̈ɛ̈n abï ya jam në tɛ̈n benë käm ya cɔ̈kpiny në käm yiic ke 7 ku jɔl ya 10 agokë käm ya cɔk piath ku bïk käŋ ya lööm në cellular yiic, agokë ya nyuɔɔth ke kä riliic ye röt mat në käŋ yiic aye kek waar yiic në käm yiic. Kuɛ̈n dɛ̈t peei, nɔŋiic kä juëc ke bioassays ku thööŋ de kä ye röt looi (SAR), abï ya kë thiekic apɛi bï ɣok käŋ ya deetic apath në tɛ̈n yenë kee käkë luui thïn ke ye kä ye PBP2a gël ku bïk käjuäc ke käm ya cak.
Kä cï kek määt yiic në 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 acï käjuëc wääc yiic ke luɔɔi de käm nyuɔɔth, kenë käjuäc cï kek määt yiic ye kä thiekiic ke gël de käm (MRSA) nyuɔɔth. Cɛɛth de ruääi de kä ye röt looi (SAR) acï kä thiekiic ke luɔɔi nyuɔɔth në luɔɔi de käm yiic në kee käkë yiic.
Tɔ̈u de akuɔ̈tnhïïm ke acrylonitrile ku jɔl ya akuɔ̈tnhïïm ke anthracene acï ya tɔ̈ ke ye kë thiekic apɛi agonë ​​käm ya cɔk loi röt apath. Akutnhom de nitrile ye lac luui në acrylonitrile yic ee piath ago rɔ̈mpiny ya cɔk loi rot kenë mïïth ke käm, ku bïk käm ya cɔk tɔ̈ apath. Kä ye tɔ̈ thïn nɔŋiic acrylonitrile ku anthracene aye kä ril apɛi ke käm nyuɔɔth. Aciëŋ de akut de anthracene ee kee käkë cɔk lɔ tueŋ, ku ye luɔɔiden cɔk loi rot.
Gɔ̈c de heterocyclic rings acï luɔɔi de käm bɛ̈n cɔk piath apɛi. Në ye mɛn, ke 13b ku 6 aye tɔ̈ ke nɔŋ kä juëc ëke ye kek gël në tuanytuɛɛny yiic ku ka ye tɔ̈ ke nɔŋ të yenë kek gël thïn në 4 cm. Kä ye bɛ̈n bei në heterocyclic yiic käkë aye käjuëc thiekiic ke biology nyuɔɔth, ku ye nyuɔɔth ke tɛ̈n yenë käm röt luɔɔi thïn ee kë thiekic apɛi looi në käm yiic. Cïmën de, pyrimidinethione tɔ̈ në biäk de 9 yic, thiopyrazole në biäk de 10 yic, ku jɔl ya biäk de tetrazine në biäk de 11 yic, aye käm cɔk tɔ̈ në käm yiic, ku kän acï piath de cɔ̈kpiny de käm bɛ̈n ya nyuɔɔth.
Në kä cï kek määt yiic, ke 6 ku 13b aacï röt ya nyuɔɔth në kë de luɔɔiden path yenë käm nɔ̈k. Kë tɔ̈ piiny ë gël (MIC) de kën ë 6 ee 9.7 μg/100 μL, ku kën ë gël ë käm (MBC) ee 78.125 μg/100 μL, ye nyuɔɔth lɔn puɔth yen ë gël ë käm ë thäät ë thäät ë thäät ë thäät ë thäät ë thäät. Cïmën de, kën ye cɔl 13b anɔŋ të yenë yen gël thïn në 4 cm ku thööŋ de MIC ku MBC tɔ̈ piiny, ye riɛldeen yenë käm gël yök. Kä cï bɛ̈n bei kënë aye luɔɔi de akuɔ̈tnhïïm ke acrylohydrazide ku benzothiazole nyuɔɔth në yök de luɔɔi de kee käkë yiic.
Në thööŋ, kä cï ke mat yiic ke 7, 10, ku 14 aye käm tɔ̈ ciɛɛl nyuɔɔth kenë ɣän yenë ke käŋ gël thïn ye jɔk në 3.65 agut cï 3.9 cm. Käk aye wïc bïk ya tɔ̈ në käjuëc yiic agokë käm ya nɔ̈k ëbɛ̈n, cïmën yenë kek nyuɔɔth në MIC ku MBC tɔ̈ kenë kek yiic. Na cɔk kee käkë ya tɔ̈ ke cie luui apath awär käm ke 6 ku 13b, ke ka ŋoot ëke nɔŋ riɛl dït apɛi ye käm nɔ̈k, ku yekë lueel ke mɛ̈ɛ̈t de acrylonitrile ku anthracene në käm yiic ee käm cɔk tɔ̈ apath.
Kä cï kek mat yiic aye naŋ dhɔ̈l juëc wääc yiic ye kek luui thïn, kɔ̈k aye käm nɔ̈k ku kɔ̈k aye käm cɔk thök. Käk ë 7, 11, 13a, ku 15 aye käm nɔ̈k ku ka wïc bïk ya tɔ̈ piiny bïk käm ya nɔ̈k ëbɛ̈n. Në thööŋ, kä ye röt mat ke 6, 13b, ku 14 aye käm gël ku ka lëu bïk cil de käm gël të tɔ̈ kek thïn, ku ka ye wïc bïk naŋ kä juëc bïk käm ya nɔ̈k ëbɛ̈n.
Në ye wɛ̈t kënë yic ëbën, ke tɛ̈n yenë käŋ thɔ̈ɔ̈ŋ thïn ee yicthiɛɛk de acrylonitrile ku jɔl ya käjuëc ke anthracene ya nyuɔɔth agonë ​​käm ya cɔk loi röt apath. Kä cï kek yök ëtënë aye nyuɔɔth ke cökpiny de kee käkë ku jɔl ya yök de käjuäc bï kek ya cɔ̈kpiny agonë ​​kä ye lac lɔ në pïu yiic ya cɔ̈kpiny agonë ​​wal juäc ke anti-MRSA ya cak.
Kä ye käŋ yök ku kä ye käŋ liääp abɛ̈n aake cï keek lɔɔkic ku riɛl në kuɛɛr thɛɛr ke luɔi (El Gomhouria, Egypt). Të yenë käŋ liääp thïn aacï kek ya yök në luɔɔi de adit yenë käŋ liääp thïn cɔl GallenKamp ku ka cï kek ya lueel ke cïn kë cï kek ya cɔ̈kpiny. Kë ye cɔl Infrared (IR) (cm−1) acï dɔm tën Akutnhom de Käke Käke Miit, Akutnhom de Käke Nyïc, Jamya de Ain Shams ke luui kä ye cɔl potassium bromide (KBr) në kë yenë käŋ tïŋ në kë yenë käŋ tïŋ në kë yenë käŋ them (Aciëŋ de Käke Piööc, Waltham, MA, USA).
1H NMR thëm aacï yök në 300 MHz ke luui ë thëm de GEMINI (GEMINI ë thëm & thëm, Anaheim, CA, USA) ku thëm ë thëm ë 300 MHz (BRUKER ë thëm & thëm, Inc.). Tträmëthylsiläne (TMS) acï luɔ̈ɔ̈i ke ye kën tɔ̈u thïn keke kën tɔ̈u thïn keke kën cï tääu thïn (DMSO-d6). Thëm de NMR ake loi keek në Thukul de Nyïc, Jamya de Cairo, Giza, Egypt. Cɛɛth de käŋ (CHN) acï looi në luɔɔi de Perkin-Elmer 2400 Cɛɛth de käŋ ku kä cï bɛ̈n bei thïn aacï röt mat apuɔth kenë kä cï keek yup.
Aciëŋ cï liääp ke 3 (5 mmol) ku 5 ml) acï tääu në pïu yiic në 65 °C në 4 h. Thionyl chloride juëc apɛi acï nyaai në tɛ̈ɛ̈u ë pïu yiic në aliir cï tääu piny. Kë thith cï bɛ̈n bei thïn acï määtiic ku luui ë keek ke cïn kë bï keek bɛɛr lɔɔkic. Mëltïng pëënt: 200-202 °C, yïldë: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1h-nmr (400 mhz, dmsö-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1h, ch=), 7,27-8,57 (m, 9h, hëtërärömätïzëcin). 13C NMR (75 MHz, DDMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH änthräcën), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Raan ye käŋ caath. Cälkälütëd för C18H10ClNÖ (291,73): C, 74,11; H, 3.46; N, 4.80. Yök: C, 74,41; H, 3.34; N, 4.66%.
Në 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) acï tääu në pïu cïn pïu yiic (20 ml) ku pïu cïn pïu yiic (2 mmol, 0.16 ml, 80%) acï tääu në pïu yiic ku tɛ̈ɛ̈uë keek në 1 h. Kë cï tääu piny acï määtiic në kë yenë käŋ liääp ku bï bɛɛr looi në ethanol yic bï kë ye cɔl 6 bɛ̈i.
Kë cït pïu ë pïu ë pïu, ë pïu ë pïu ë 190-192°C, ë 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1h-nmr (400 mhz, dmsö-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, h, nh, ëxchämbäbl), 7,69-8,51 (m, 18h, hëtërärömätïk), 9,16 (s, 1h, ch=), 8,54 (s, 1h, ); Kë cï yup ë thäät ë C33H21N3Ö (475,53): C, 83,35; H, 4.45; N, 8.84. Yök: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
(2 mmol, 0.7 g) ë 20 ml ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu (cït pïu lik ë pïu ë pïu ë pïu), ku tääu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë pïu ë 1 ku 2 h, ë thäät yiic. Puɔɔr kë cï liääp në pïu yiic ku tääu ë pïu yiic në pïu yiic ku tääu ë pïu yiic në pïu yiic. Tääu ë kä cï ke tek yiic ku dhuk ë keek në ethanol yic ago 7 yök ku dhuk ë keek në benzene yic ago 8 yök.
Krïstäl grïn, lëp 160-162°C, 77% yök; IR (KBr, ν, cm-1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DDMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, ë gɛ̈r), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, 23H); Kë cï yup ë thäät ë C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4.24; N, 9.06. Yök: C, 81,96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) acï tääu në 20 ml de pïu cïn pïu yiic (nɔŋic pïu lik ke pïu yiic), 2-amïnopyridine (2 mmol, 0.25 g) acï tääu thïn ku kë cï liääp acï tääu në pïu yiic në 2 h. Kë cï liääp acï tääu në pïu cï liɛɛr yiic ku tɛ̈ɛ̈uë acid cï liääp kenë acid cï liääp. Kë cï looi acï tɔ̈ɔ̈u ku tɛ̈ɛ̈u ë pïu yiic në benzene yic, ku gɛ̈m pïu ë pïu ë pïu ë 8 ke pïu ë pïu ë 146-148 °C ku pïu ë pïu ë pïu ë 82.5%; kä thith ye ɣɛɛr piny (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm-1. 1h nmr (400 mhz, dmsö-d6): δ (ppm): 8,78 (s, h, nh, ë gër), 9,14 (s, 1h, ch=), 7,36-8,55 (m, 13h, hëtërärömätïsïön); Cälkälütëd för C23H15N3Ö (348,38): C, 79,07; H, 4.33; N, 12.03. Yök: C, 78,93; H, 3.97; N, 12.36%.
Mmol, 0.7 g) acï tääu në 20 ml de pïu cï riɛl yiic (nɔŋic pïu lik ke pïu cï riɛl ku 2 mmol ke pïu cï riɛl) ku tɛ̈ɛ̈uë keek në pïu yiic në 2 h. Kë ye käŋ liääp acï jäl në kë cïn yic kë tɔ̈u thïn. Kë cï döŋ acï bɛɛr looi tënë dioxane bï kë cï liääp bɛ̈i.